18 ژوئن 2024 - در مقاله ای که اخیراً در مجله  Diabetes Careمنتشر شده است، دانیل جی دراکر از موسسه تحقیقاتی  Lunenfeld-Tanenbaumدر دانشگاه تورنتو، کارایی و ایمنی آگونیست‌های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون (GLP-1RA) را برای دیابت نوع 2 و چاقی مرور کرد و پتانسیل آنها را برای ایندیکیشن های جدید بررسی نمود.

پیشینه

بیش از 19 سال پس از معرفی اولین GLP1RA برای دیابت نوع 2، و 10 سال پس از تایید آن برای چاقی، تحقیقات نوآورانه ی جدید در حال گسترش استفاده از داروهای GLP-1 برای اختلالات متابولیک هستند. پیشرفت‌های جدید شامل تجویز خوراکی GLP1RA، کواگونیست‌های GLP1R گیرنده گلوکاگون تک مولکولی  (GCGR) مانند survodutide، و تری آگونیستGLP1R - GCGR- گیرنده پلی پپتیدی مهاری معده (GIPR) مانند retatrutide است. علاوه بر این، ایندیکیشن های جدیدی مانند اعتیاد، بیماری عروق محیطی، دیابت نوع 1، بیماری متابولیک کبد و اختلالات عصبی برای این کلاس دارویی تحت ارزیابی بالینی هستند. تحقیقات بیشتری برای کشف پتانسیل درمانی کامل و ایمنی طولانی مدتGLP-1RAs  در طیف وسیع تری از اختلالات متابولیک و نورودژنراتیو مورد نیاز است.

مروری بر داروهای مدرن مبتنی بر GLP-1 و دیابت نوع 2

آگونیست‌های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون (GLP-1RA) مانند اگزناتید، لیراگلوتید، سماگلوتاید و تیرزپاتید به طور گسترده برای دیابت نوع 2 و چاقی استفاده می شوند و مزایای قابل توجهی در کنترل گلوکز، کاهش وزن و سلامت قلب و عروق دارند. آنها هموگلوبینA1c ، وزن، حوادث عمده قلبی عروقی و کاهش عملکرد کلیه را کاهش می دهند.  GLP-1RAها و ترکیبات جدید، از جمله گزینه های خوراکی و چند آگونیستی مانند retatrutide و maritide، نویدبخش هستند. نگرانی های ایمنی شامل مشکلات گوارشی، خطر احتمالی آسپیراسیون و واکنش های نادر آنافیلاکتیک می باشد. تحقیقات در حال انجام پتانسیل درمانی گسترده‌تر آن‌ها، از جمله در بیماری متابولیک کبد و اختلالات نورودژنراتیو، با هدف بهبود بیشتر رویکردهای پزشکی شخصی برای سلامت قلبی متابولیک را بررسی می‌کنند.

داروهای GLP-1 و درمان چاقی

آگونیست‌های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون، منجر به تحقیقات کاهش وزن شد، با 3 میلی گرم لیراگلوتاید در روز برای کاهش وزن در سال 2014، به دنبال آن 2.4 میلی گرم سماگلوتاید در هفته در سال 2021، و تیرزپاتید در سال 2023. کارآزمایی های اثر درمانی سماگلوتید در افراد مبتلا به چاقی(STEP)  12 تا 15 درصد کاهش وزن را با سماگلوتید، و میزان کاهش وزن کمتری را در بیماران دیابتی نوع 2 نشان داد. دریافت 2.4 میلی گرم سماگلوتاید در هفته، که در 17604 فرد با شاخص توده بدنی برابر و بیشتر از27  کیلوگرم بر متر مربع و بیماری قلبی عروقی (CVD) ارزیابی شد، منجر به کاهش وزن 8.51 درصدی در هفته ی یکصد و چهارم و کاهش 20 درصدی در انفارکتوس میوکارد غیرکشنده(MI) ، سکته مغزی و مرگ قلبی عروقی، شد. تیرزپاتید تا 20 درصد کاهش وزن را در افراد چاق نشان داد و سبب کاهش قابل توجه HbA1c در بیماران دیابتی نوع 2 شد. مطالعه Tirzepatide در کاهش عوارض و مرگ و میر در بزرگسالان مبتلا به چاقی (SURMOUNT-MMO) تاثیر تیرزپاتید را بر مرگ و میر و حوادث قلبی عروقی در افراد دارای اضافه وزن یا چاق ارزیابی کرد.ایمنی و اثربخشی داروهای GLP-1 جدید مورد توجه و بحث است و در نشست سالانه ی انجمن دیابت آمریکا در سال 2024 بررسی خواهد شد.

داروهای تحقیقاتی GLP-1 در کلینیک

داروهای تحقیقاتی GLP-1 در مراحل پایانی برای دیابت نوع 2 و چاقی شامل مولکول‌های جدیدی مانندretatrutide  و orforglipron هستند که از طریق تحمل بهتر، کاهش وزن بیشتر، کاهش Hb A1c و نتایج هدفمند، تمایز بالقوه‌ای را از سماگلوتید و تیرزپاتید نشان داده اند. داروی Retatrutide، GIPR وGCGR  را فعال می کند و در آزمایشات فاز 2 بیش از 20٪ کاهش وزن را موجب شد. Orforglipron، یک GLP-1RA خوراکی، کاهش قابل توجهی را در HbA1c و کاهش وزن نشان داد. داروهای GLP-1 که همزمان آنتاگونیستGIPR هستند، مانند ماریتید نیز امیدوار کننده هستند. ماریتید یاAMG-133 (ماریدبارت کافراگلوتاید) کاهش وزن قابل توجهی را در آزمایشات فاز 2 ایجاد کرد. این پیشرفت ها علاقه به تحقیقات بر روی GLP-1RA خوراکی با مولکول کوچک را مجدداً افزایش داده است.

بیماری متابولیک کبد

داده‌های ثبت شده در دنیای واقعی از سوئد، دانمارک و نروژ (2007-2020) کاهش بروز حوادث حاد کبدی را در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 که درمان با GLP-1RA را آغاز کرده بودند در مقایسه با مهارکننده‌های دی پپتیدیل پپتیداز 4 (DPP-4) نشان داد. کارآزمایی‌های بالینی همچنین کاربرد درمانیGLP-1RAs  را در بیماری متابولیک کبد نشان داده‌اند، با لیراگلوتید و سماگلوتید که بهبودهایی را در استئاتوهپاتیت و فیبروز نشان دادند.

ملاحظات ویژه: کودکان و نوجوانان

چندین GLP-1RA از جمله لیراگلوتاید و دولاگلوتاید برای درمان کودکان و نوجوانان مبتلا به دیابت نوع 2 تایید شده اند. مطالعات کاهش HbA1c و کاهش وزن را در این جمعیت نشان داده است. مصرف 2.4 میلی گرم سماگلوتاید در هفته، کاهش وزن قابل توجهی را در نوجوانان مبتلا به چاقی در کارآزمایی STEP TEENS  نشان داد.

درمان کودکان مبتلا به دیابت نوع 2 با تیرزپاتید(مطالعه ی SURPASS-PEDS) در حال بررسی است.

همچنین ترزپاتید در کارآزمایی SURPASS-2 برای کودکان دارای چاقی یا اضافه وزن و بیماری‌های مرتبط در حال مطالعه است.

عوارض جانبی مرتبط با داروهای GLP-1

شایع ترین عوارض جانبی GLP-1RAها، عوارض گوارشی از جمله تهوع، اسهال، یبوست و استفراغ است. اینها معمولاً در هنگام شروع و افزایش دوز رخ می دهند و به طور کلی با گذشت زمان فروکش می کنند. GLP-1RAها همچنین ممکن است تخلیه معده را به تاخیر بیاندازند که به طور بالقوه منجر به حفظ محتویات معده و خطر آسپیراسیون می شود. برای کاهش این خطرات، جامعه ی متخصصان توصیه می کنند که مصرف GLP-1RAهای هفتگی، حداقل یک هفته قبل از جراحی قطع شود.

خطرات مربوط به بیهوشی، آسپیراسیون و باقی ماندن محتویات معده

با استفاده ی گسترده از GLP-1RA، گزارش‌های مربوط به حفظ محتویات معده و خطر آسپیراسیون افزایش یافته است. مطالعات شیوع بالاتری از محتویات باقیمانده ی معده را در مصرف کنندگان GLP-1RA نشان داده است، که جامعه ی متخصصان را بر آن داشته تا دستورالعمل های مدیریت بعد از عمل را صادر کنند.

واکنش های آلرژیک و آنافیلاکتیک

ظهور آنتی بادی های ضد دارو (ADA) با مصرف همه GLP-1RAهای تزریقی گزارش شده اند، اما معمولاً تأثیری بر اثربخشی دارو ندارند. واکنش های آنافیلاکتیک نادر هستند اما با تمام داروهای GLP-1 مشاهده شده اند. GLP-1RAهای مبتنی بر اگزندین، مانند اگزناتید، ممکن است ایمنی زایی بالاتری داشته باشند. میزان آنتی بادی های ضد دارو با سماگلوتید کم است، در حالی که تیرزپاتید، آنتی بادی های ضد دارو را در تعداد کمی از بیماران بدون تأثیر بر فارماکوکینتیک یا اثربخشی آن، نشان داده است.

نتیجه گیری

به طور خلاصه، بیش از 19 سال پس از تایید اگزناتید، داروهای جدیدتر GLP-1 یک بار در هفته مانند سماگلوتاید و تیرزپاتید اثربخشی و ایمنی طولانی مدت را برای دیابت نوع 2 و چاقی نشان داده اند. این داروها عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (MACE)، مرگ و میر قلبی عروقی و میزان بیماری مزمن کلیوی را کاهش می دهند. در حالی که داده‌های گسترده استفاده از آن‌ها را تضمین می‌کند، آزمایش‌های بیشتری مورد نیاز است، به‌ویژه برای جمعیت‌هایی مانند کودکان، بزرگسالان مسن و کسانی که بیماری های شدیدی دارند. تعداد زیادی از داروهای جدید GLP-1 در حال توسعه هستند که نیاز به ارزیابی کامل دارند تا اطمینان حاصل شود که مزایای آن ها بیشتر از خطرات آنها است. سرمایه گذاری در تولید مقرون به صرفه و دسترسی عادلانه برای به حداکثر رساندن تأثیر این داروها بر سلامت جهانی ضروری است.

داروهای GLP-1 عوارض جانبی عمدتاً گوارشی و در اکثر موارد گذرایی را ایجاد می کنند. با این حال، بحث و جدل در مورد اینکه عوارض جانبینادر هستند در مقابل موارد ادعایی شدید، که البته به طور دقیق در RCTها یا داده های دنیای واقعی ثابت نشده اند، ادامه دارد.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20240618/Safety-focused-summary-of-GLP-1-receptor-agonists-in-diabetes-obesity-and-beyond.aspx